Первые лекции в университете были прочитаны 7 мая 1755 года. Иван Иванович Шувалов стал куратором университета, а Алексей Михайлович Аргамаков (1711—1757 гг.) — первым директором.
Изначально университет располагался в здании Главной аптеки (бывший Земский приказ) на месте Государственного исторического музея на Красной площади. При Екатерине II университет переехал в здание на противоположной стороне Моховой улицы, построенное в период между 1782 и 1793 годами по проекту Матвея Казакова. Впоследствии, после Московского пожара 1812 года, здание было восстановлено архитектором Доменико Жилярди.